Нові препарати і селективне лікування псоріазу | Дерматологія в Росії

  В останні десятиліття, розуміння патофізіології псоріазу змінилося. В даний час псоріаз розглядається як системна запальна хвороба з очевидною роллю імунної системи. Це відбивається в поступовому переході від неселективних методів, таких як кортикостероїди, метотрексат, і ацитретин, до селективним методам лікування, таким як циклоспорин і високоселективні біологічні методи лікування. Впровадження інгібіторів фактора некрозу пухлини (ФНП) в практику здійснило прорив у терапії псоріазу і змінило наше уявлення про патофізіології псоріазу. Досягнення інгібіторів ФНП- також відображаються в обсягах їх щорічних продажів. У 2013 році найбільш відпускаються за рецептом ліками в світі були адалімумаб, етанерцепт і інфліксімаб, річний обсяг продажів яких склав 10 млрд. Доларів. Т. к. Ці препарати також використовуються для лікування інших запальних станів, наприклад ревматоїдного артриту та хвороби Крона, то загальна кількість хворих на псоріаз, які використовували TNF- інгібітори не відомо. Ще один спосіб лікування псоріазу націлений на Т-клітини або шляхом інгібування зв'язування функції лімфоцитів - антиген-3 (LFA-3) CD2 (наприклад, алефацепт) або за допомогою блокування ланцюга LFA-1 CD11a і інгібування клітинної адгезії (наприклад ефалізумаб). Тим не менш, в Європі, алефацепт затверджений не був і ефалізумаб був знятий через серйозних побічних ефектів. Єдиним великим антипсоріазний препаратом з певною фізіологічної мішенню є устекінумаб (моноклональні антитіла до інтерлейкіну-12/23). Успіх устекінумаб довів важливість ІЛ-23 / T хелперів 17 (Th17) при псоріазі. Кілька нових біопрепаратів, спрямованих на ці мішені, ймовірно, досягнуть клініки в найближчі роки. У 2013р. річний обсяг продажів устекінумаб досяг 1,5 мільярда доларів США. Біопрепарати не тільки дороги, але і вимагають повторних ін'єкцій і деякі пацієнти відчувають втрату терапевтичного ефекту (тахифилаксия). Таким чином сьогодні виникла необхідність створення пероральних, доступних за ціною, низькомолекулярних інгібіторів. Кілька невеликих молекул для лікування псоріазу знаходяться у фазі випробувань. Першими з цих препаратів, які потенційно будуть затверджені, є інгібітор Янус-кінази (JAK) тофацітініб (tofacitinib) та інгібітор фосфодіестерази апреміласт (apremilast). Серед інших досліджуваних малих молекул аденозин агоністи рецепторів A3 і нові протизапальні агенти. У цій статті ми представимо огляд нових біопрепаратів і малих молекул для лікування псоріазу, що знаходяться в стадії розробки. Ми розглянемо клінічні випробування пов'язані з малими молекулами і біопрепаратами в стадії розробки для лікування псоріазу, опублікованими в рецензованих журналах з 2011 року і найбільш значущі тези конференцій, представлених в 2013-2014 роках. Акцент цього огляду буде зроблено на механізмах дії, ефективності та побічні ефекти цих нових агентів. IL-12 і IL-23 є гетеродімернимі плейотропними цитокінами, кожен з яких складається з 2 субодиниць, які названі accordingto. Субодиниці р40 з молекулярною вагою 40 до Так є загальними для обох цитокінів, у той час як другий субодиницею у IL-12 є білок Р35 з вагою 35 до Так, а у ІЛ-23- білок Р19 з вагою 19к Так. Тому IL-23 має біологічну активність, подібну ІЛ-12, і разом з тим відрізняється від Іл-12. IL-12 продукується макрофагами і В-клітинами і як було показано, надає кілька ефектів на Т-клітини та природні клітини-кілери (NK), у той час як IL-23 є суттєвим для диференціації лімфоцитів Th17. Th17-лімфоцити беруть участь у розвитку псоріазу за допомогою виробництва прозапальних цитокінів IL-17A, IL-17F, і ІЛ-22. До теперішнього часу опубліковані результати випробувань тільки 2 інгібіторів IL-12 і IL-23 - устекінумаб і бріакінумаба. Устекінумаб схвалений в Канаді, Європі та США для лікування помірного до важкого бляшкового псоріазу. У клінічному випробуванні III фази бріакінумаба 82% хворих на 24 тижні досягли індексу PASI75 в порівнянні з 40% пацієнтів, які отримували метотрексат. Тим не менш, заклопотаність з приводу можливих несприятливих серцево-судинних ефектів у бріукінумаба призвела до припинення його використання в США і Європі в 2011 році. В даний час клінічні випробування проходять кілька інгібіторів з унікальною орієнтацією на p19 субодиницю IL-23. На основі розширення знань патофізіології псоріазу ця цікава мішень виглядає багатообіцяюче, але поки ніяких результатів цих досліджень в рецензованих журналах опубліковано не було. Тим не менш, результати дослідження моноклонального антитіла - Ig G1 до p19, тілдракізумаба (tildrakizumab) (MK-3222), були представлені на 71-й щорічній конференції Американської академії дерматології (AAD) у березні 2013 II фаза дослідження за участю 355 пацієнтів з псоріазом показала, що після 16 тижнів лікування 74% досягли PASI75 в порівнянні з 4,4% у групі плацебо. Результати дослідження II фази, в якому оцінювався гузелкумаб (guselkumab) (CNTO1959), інше людське моноклональних антитіл до p19, були представлені на 72-му щорічному зібранні у березні 2014 (Денвер, США). Пацієнти від помірного до важкого псоріазу (п = 293) були рандомізовані для отримання плацебо, гузелкумаба або адалімумаб. На 16 тижні значення PASI75 було досягнуто у 81% пацієнтів групи, що одержувала 50 мг гузелкумаба, порівняно з 71% пацієнтів, які отримували адалімумаб і 4,8% отримували плацебо. Побічні ефекти були зареєстровані у 66% пацієнтів, які отримували гузелкумаб і у 72% хворих, які отримували адалімумаб. Інгібітори інтерлейкіну-17 Сімейство IL-17 включає IL-17A, IL-17B, IL-17C, ІЛ-17D, IL-17E (також званий ІЛ-25) і IL-17F. IL-17A ключовий прозапальний цитокин у патогенезі псоріазу. IL-17 здатні активувати кератиноцити, що призводить до гіперпроліферації і надалі до виробництва антимікробних пептидів, цитокінів і хемокінів, які, в свою чергу, вербують і активують інші імунні клітини, що ведуть до посилення запалення при псоріазі. Кілька інгібіторів Іл-17 проходять випробування для застосування при псоріазі. Секукінумаб (Secukinumab) є людським моноклональним антитілом Ig G1, яке вибірково зв'язує і нейтралізує IL-17A. II фаза досліджень показала, що через 12 тижнів лікування підшкірними ін'єкціями секукінумаба при помірному-важкому псоріазі індексу PASI75 досягли 82% хворих при 9% з плацебо. Частка досягли PASI90 через 12 тижнів була 52% порівняно з 5% у групі плацебо. В цілому секукінумаб переносився добре, але в 2 випадках розвинулася нейтропенія. На 22-му конгресі Європейської Асоціація дерматології та венерології (EADV) у жовтні 2013р. (Стамбул, Туреччина) були представлені результати III фази порівняльного секукінумаба і етанерцепта з використанням 2 режимів дозування для визначення ефективності при псоріазі. Більше половини (54%) пацієнтів, які отримали лікування секукінумабом досягли PASI90 на 12 тижні в порівнянні з 21% у пролікованих етанерцепта. PASI100 на 12 тижні був помічений у 24% пацієнтів з групи секукінумаба проти 4% у групі етанерцепта. Ефективність секукінумаба була стійкою на протязі всього однорічного спостереження. Відповідь PASI90 через 52 тижні зберігався у 65% пацієнтів. Іксекізумаб (Ixekizumab) - це гуманізувати моноклональних антитіл Ig G4, яке також нейтралізує IL-17A. Через 12 тижнів лікування підшкірними ін'єкціями іксекізумаба індекс PASI75 або PASI90 був у 82% і 71%, відповідно. Побічні ефекти спостерігалися у 63% пацієнтів, як правило, не представляли серйозної небезпеки. У II фазі дослідження бродалумаба на 12 тижні PASI75 і PASI90 були досягнуті у 82% і 75% хворих, відповідно. Найбільш типовими побічними ефектами були назофарингіт (8%), інфекція верхніх дихальних шляхів (8%), і еритема в місці ін'єкції (6%). Виходячи з результатів опублікованих досліджень, інгібітори Іл-17, показали швидке позитивний вплив на пацієнтів з помірним до важкого псоріазу. На 12-му тижні лікування відповідь PASI75 був досягнутий, принаймні у 82% пацієнтів у всіх випробуваннях. Новий препарат, що є анти-ФНП антитіла називається цертолізумаб. Це поліетиленгліколь-кон'югований інгібітор ФНП, який на відміну від інших анти-ФНП моноклональних антитіл (наприклад, інфліксімаба і адалімумаб) відсутня кристализуется фрагмент (FC) і, отже, не він викликає антитіло-залежну цитотоксичність, активацію комплементу, або апоптоз в Т- клітинах або макрофагах. Зниження ризику таких запальних явищ потенційно може зробити повторне лікування безпечніше. Аналогічно інфліксимабу і адалімумаб, цертолізумаб зв'язується з розчинним і мембранно-пов'язаних ФНО-, тим самим блокуючи важливі події, пов'язані із запаленням при псоріазі. У США FDA і в Європі Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) схвалили цертолізумаб для лікування анкілозуючого спондиліту, ревматоїдного та псоріатичного артритів. Цертолізумаб був протестований в дослідженні II фази за участю 176 пацієнтів від помірного до важкого псоріазу. PASI75 було досягнуто у 83% пацієнтів при добовій дозі 400 мг. Більшість побічних ефектів були слабкими або помірними. Серйозні побічні ефекти спостерігалися у 3% - 5%. Серед створених інгібіторів ФНП кілька біоподобні продуктів (дженерики), ймовірно, будуть ліцензовані в найближчі роки. Терміни патентів на деякі оригінальні біопрепарати закінчуються або вже минули, що призвело до підвищеного інтересу до виробництва дженериків біологічних препаратів. У вересні 2013 року, EMA затверджений Інфлектра (Inflectra), перший біоподобні (дженерик) інфліксімаб і біоподобні етанерцепт, CHS-0214. Кілька малих молекул знаходяться на випробуванні для лікування при псоріазі, в т. Ч. Інгібітори фосфодіестерази (PDE), інгібітори JAK і агоністи A3 аденозин рецепторів (A3 AR). Інгібітори фосфодіестерази ФДЕ-4 являють собою фермент, який каталізує розщеплення 3 "-5" -циклічна аденозин монофосфату (ц АМФ). ц АМФ, як відомо, пригнічує запалення і збільшення її концентрації, пов'язане з пригніченням фосфодіестерази-4 зменшить продукцію прозапальних медіаторів TNF- і IL-23, які активні при псоріазі, і збільшить виробництво протизапальних медіаторів, таких як IL-10. Апреміласт (аpremilast) є пероральним специфічним інгібітором ФДЕ-4, який працює внутрішньоклітинно. Апреміласт був схвалений FDA березня 2014 для лікування дорослих з активним псоріатичний артрит. У 2 фазі багатоцентрового дослідження за участю пацієнтів з помірним до важкого псоріазу дослідники виявили, що до 16 тижня PASI75 був досягнутий у 29% пацієнтів, які отримували апреміласт по 20 мг і у 41% пацієнтів при прийомі 30 мг 2 рази на день. 96% побічних ефектів були легкими або помірними. Зареєстровано 8 серйозних побічних ефектів, в т. Ч. Плацебо- 3случая, апреміласт 20 мг-3, апреміласт 30 мг - 2. На 71-й щорічній зустрічі AAD були повідомлені результати III фази дослідження оцінки безпеки та ефективності перорального апреміласта. У цьому короткому дослідженні, не було жодного випадку туберкульозу або лімфоми і не було зростання серцево-судинного ризику або опортуністичних інфекцій. Діарея і нудота для апреміласта в порівнянні з плацебо зареєстрована у 18,8% і у 15,7% порівняно з 7,1% і 6,7%, відповідно. Шлунково-кишкові побічні ефекти сталися в основному протягом перших 15 днів після першої дози і в більшості випадків розв'язалися протягом наступних 15 днів. Інгібітори Янус-кіназ (JAKs) є цитоплазматическими протеїн, які необхідні для ініціювання активованих сигнальних шляхів цитокина. JAKs пов'язані з фосфорилюванням і активацією датчика сигналу і білків активатора транскрипції (STAT). Активовані STAT білки контролюють експресію ядерного гена, викликаючи транскрипцію прозапальних генів. Кілька цитокінів і факторів росту діють через через STAT білки. Є 4 типи Jaks: JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2. JAKs діють в парах на інтрацитоплазматичної частини рецептора цитокіну. Кожна пара JAKs може бути активована різними цитокінами і, в свою чергу, активувати різні білки STAT. Інтерлейкіни Іл-12, Іл-19, Іл-20, Іл-22, Іл-23 та ІЛ-24 працюють використовуючи JAK / STAT шляху; однак, 2 ключових цитокина при псоріазі, ФНО- і IL-17, не використовують ЯК / STAT шляху і, таким чином, безпосередньо не заважає JAK гальмування). Тофацініб є інгібітором JAK1 і JAK3 сигнальних шляхів. Тофацініб схвалений для лікування ревматоїдного артриту в США, але не в Європі. Тофацініб в даний час вивчений при лікуванні псоріазу, запального захворювання кишечника та інших імунологічних захворюваннях. На 12-му тижні PASI75 був досягнутий у 67% пацієнтів, які отримували 15 мг в день тофацініба. Тофацініб як правило, добре переноситься, але повідомлялося про деякі побічні ефекти. Найбільш часто повідомляли про інфекцію (назофарингіт, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів. Також спостерігалися дозозалежне підвищення в сироватці ліпопротеїнів високої і низької щільності, а також загального холестерину, зниження гемоглобіну, гематокриту, та еритроцитів у крові. Останнім часом представлені результати фаза III дослідження 1101 пацієнта з помірним або тяжким псоріазом, які були рандомізовані на тофацініб, етанерцепт і плацебо. До 12-му тижні PASI75 спостерігався у 64% пацієнтів у групі, що отримувала тофацініб по 10 мг 2 рази на день у порівнянні з 59% в групі етанерцепта і 5,6% у групі плацебо. Два різних невеликих, багатоцентрових дослідження були присвячені місцевому застосуванню 2% мазі тофацініба. Мазь наносилася 2 рази на день протягом 4 тижнів. До 4-му тижні продемонстровано статистично значуще поліпшення на 54,4%. Інший інгібітор JAK, руксолітініб (ruxolitinib), був спочатку розроблений для системного лікування мієлопроліферативних розладів. Руксолітініб вибірково інгібує JAK1 і JAK2. Останнім часом для місцевого застосування були розроблені 0,5%, 1%, і 1,5% руксолітініб. У пацієнтів зі стабільним бляшкової псоріаз використання мазі руксолітініба 1- 2 рази на день протягом 28 днів призвело до зменшення ураження (площа плюс почервоніння плюс товщина) на 53% і на 54% при концентраціях мазі 1% і 1,5%, відповідно, в порівнянні з 32% для транспортного засобу. Місцеве застосування було добре стерпним при декількох слабких побічні ефекти. Агоністи рецепторів A3 АР беруть участь у різних внутрішньоклітинних сигнальних шляхах і ряді фізіологічних функцій. Орієнтація на A3 AR для боротьби із запаленням заснована на двох висновках. По-перше, A3 АР високо виражені в мононуклеарних клітинах периферичної крові, виділених від пацієнтів з псоріазом. По-друге, A3 Активація AR з конкретним агонистом (CF101) пригнічує фактор-k B ядерного сигнального шляху, інгібує поширення специфічних аутореактівних Т-лімфоцитів, а також індукує апоптоз в запальних клітинах. Ці ефекти призводять до понижувальної регуляції прозапальних цитокінів, таких як TNF-, IL-6, і IL-12. У фазі II, багатоцентрового дослідження, 75 пацієнтів з помірним і важким псоріазом приймали всередину CF101 (1 мг, 2 мг, або 4 мг) або плацебо вводили перорально двічі на день протягом 12 тижня. У 2 мг CF101-групі 35,3% пацієнтів досягли PASI50 відповіді. Побічні ефекти при прийомі CF101 були легкими. Тільки 4 пацієнта були виключені з дослідження у зв'язку з побічними ефектами, в т. Ч. Один пацієнт у групі плацебо. На основі досліджень, опублікованих до теперішнього часу, малі молекули НЕ будуть володіти такою ж ефективністю, як біопрепарати, однак, вони володіють деякими важливими перевагами. Вони перорально доступні або можуть бути навіть використані в якості місцевих препаратів, вони дешевші у виробництві, і вони можуть представляти важливі нові знання про патофізіології псоріазу. ОБГОВОРЕННЯ Кілька нових препаратів, що впливають на різні позаклітинні і внутрішньоклітинні імунні процеси, знаходяться на випробуванні для лікування псоріазу. Деякі з цих нових ліків продемонстрували відмінні клінічні ефекти у випробуваннях, навіть якщо дивитися на відповідь PASI90. Очікується кілька нових варіантів для лікування псоріазу в найближчі роки, однак, очевидно, що ці випробування не були досить тривалими або достатньо шірокоохвативаемимі, щоб з'ясувати будь-які незвичайні побічні ефекти. Майбутня 3 фаза випробувань дасть нову важливу інформацію, але навіть ці випробування не будуть в змозі ідентифікувати рідкісні побічні ефекти або з'ясувати довгострокову безпеку, як показує досвід з ефалізумаб. Грунтуючись на дослідженнях 2700 пацієнтів, ефалізумаб був схвалений для лікування помірного і важкого псоріазу в 2003 р У 2009 році було зареєстровано 3 випадки спонтанної прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (PML) та 1 випадок з підозрою на неї. Після цього ефалізумаб проліковано більш ніж 46000 пацієнтів піддавалися без виявлення PML. Тому що PML відноситься до дуже рідкісним, вкрай малоймовірним побічним ефектами в першу чергу розвивається у осіб з ослабленим імунітетом. Ретельний моніторинг і великі клінічні реєстри є і будуть важливими інструментами для виявлення цих рідкісних небажаних ефектів.