Стандарти лікування НАЖБП

Професор Івашкін В. Т.: - Тепер я попрошу професора Олену Миколаївну Широкова розповісти нам про стандарти лікування неалкогольний жирової хвороби печінки. Професор Широкова Е. Н.: - Хотілося б сказати кілька слів, як виникла ця проблема. Треба сказати, що 22 січня цього року в нашій клініці пройшла нарада гастроентерологів, яке очолював головний гастроентеролог МОЗ академік Володимир Трохимович Івашкін. Ми зібралися для того, щоб за дорученням МОЗ обговорити стандарти лікування ... (00:35) Заставка: Стандарти лікування неалкогольний жирової хвороби печінки. Професор Широкова Е. Н.: - ... Різних гастроентерологічних захворювань і, зокрема, стандарти лікування неалкогольний жирової хвороби печінки. Ці стандарти були направлені в МОЗ, і скоро усі регіони отримають їх на місцях і будуть мати можливість проводити лікування відповідно до прийнятих стандартів. Що стосується неалкогольний жирової хвороби печінки, то вона ввійшла в стандарт спеціалізованої допомоги при інших захворюваннях печінки. Більш докладно - це наступні нозологічні одиниці: жирова дегенерація печінки, яка не була класифікована в інших рубриках; інші уточнені хвороби печінки; хвороба печінки неуточнена. І ми сьогодні сконцентруємося саме на жировій дегенерації печінки, тобто на жировій дистрофії печінки - це стадія стеатоза, і неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Треба сказати, що цироз печінки винесено в окремий стандарт. І надання допомоги хворим із цирозом печінки передбачено спеціальним стандартом. Не буду зупинятися на цифрах, які згадувала у своєму повідомленні Оксана Михайлівна Драпкіна. Треба сказати, що дослідження DIREG дало нам доказову базу, щоб з упевненістю говорити про те, що проблема неалкогольний жирової хвороби печінки - це без перебільшення проблема №1 в нашій країні. Треба сказати, що 27% всіх пацієнтів, які звернулися до лікарів загальної практики, мали дане захворювання. Переважна більшість - 80% перебували на стадії стеатозу. В той же час практично 17% страждали на неалкогольний стеатогепатит. І майже 3% хворих виявили ознаки цирозу печінки. У хворих, які були старші 48 років, практично більш ніж у 1/3 з них виявили ознаки неалкогольний жирової хвороби печінки. Відзначено чітка асоціація неалкогольний жирової хвороби з проявом метаболічного синдрому. Більше половини пацієнтів страждали на цукровий діабет II типу, артеріальною гіпертензією, ожирінням, і у 66% хворих був відзначений метаболічний синдром. Треба сказати, що наріжним каменем, об'єднуючим поняттям для всіх складових компонентів метаболічного синдрому, безумовно, є інсулінорезистентність. Можна сказати, що ожиріння виступає спільним знаменником для серцево-судинних захворювань, для цукрового діабету, для неалкогольний жирової хвороби печінки. Безумовно, має місце генетична схильність. Важливі фактори, про які вже говорив Володимир Трохимович: гіподинамія, ожиріння, надмірне споживання жирів - призводять до підвищеного вивільненню вільних жирних кислот і до формування інсулінорезистентності. Артеріальна гіпертензія також вносить свій внесок у дислипидемию і в відкладення ліпопротеїдів низької щільності в інтимі судини. Треба сказати, що гіподинамія тягне за собою знижений метаболізм і, зокрема, знижений катаболізм тригліцеридів. Тобто це теж найважливіший компонент формування дисліпідемії. У хворих на цукровий діабет в переважній більшості випадків виявляється дисліпідемія, переважання ліпопротеїдів низької щільності. Треба сказати, що печінка зараз вважається головним органом, органом-мішенню, який уражається у хворих з метаболічним синдромом. Відбувається накопичення ліпідів всередині гепатоцитів. Розвивається жирова дистрофія, далі - стадія неалкогольний стеатогепатит з можливою трансформацією в цироз печінки, з розвитком печінкової недостатності, зокрема, може виникнути гепатоцелюлярна карцинома. Вже говорилося про те, що неалкогольна жирова хвороба печінки виступає фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, цукрового діабету, артеріальної гіпертонії та метаболічного синдрому у хворих з ожирінням. Важливо підкреслити, що неалкогольна жирова хвороба печінки є потенційно оборотним станом. Тобто ми можемо впливати на ланки патогенезу цього захворювання, ми можемо домогтися стабілізації стану. Треба сказати, що в даний час прийнята теорія двох ступенів (або двох ударів) патогенетичного розвитку даної хвороби. З одного боку, це, безумовно, стеатоз - це надмірне надходження вільних жирних кислот. Надмірне надходження як з їжею, так і в результаті ліполізу з жирової тканини - це накопичення жиру всередині печінки, стеатоз. Друга складова - це окислювальний (оксидативний) стрес, або як прийнято говорити останнім часом, ліпотоксічность, ліпотоксіческій стрес. Це роз'єднання окислення і фосфорилювання під дією вільних жирних кислот. Це виснаження запасів АТФ. Це порушення функцій мітохондрій. Це вплив вільних радикалів. Цей вплив прозапальних цитокінів. Ми вже говорили про те, що це процес запалення розвитку жирової печінки і неминучий розвиток стеатогепатиту, і розвиток цирозу печінки. Цікаво, що в загальній популяції стеатоз може виявлятися у 10-24% пацієнтів, у той час як стеатогепатит виявляється лише в 2-3%. А в осіб з ожирінням ситуація зовсім інша. У 91% пацієнтів має місце стеатоз, більш ніж 1/3 людей з ожирінням вже мають неалкогольний стеатогепатит, якщо індекс маси тіла перевищує цифру 35 кг / м2. Я вже сказала про те, що в основі цього процесу лежить інсулінорезистентність. Під цим терміном ми розуміємо реакцію організму, яка полягає в підтримці рівня інсуліну вище його нормальних значень для забезпечення нормогликемии. Необхідність такої компенсаторної гіперінсулінемії виникає при порушенні процесу засвоєння глюкози тканинами. Інсулінорезистентність може бути як причиною, так і наслідком неалкогольний жирової хвороби печінки. Інсулінорезистентність виступає першопричиною неалкогольний жирової хвороби за рахунок накопичення вільних жирних кислот. Жирова хвороба печінки викликає інсулінорезистентність за рахунок інгібування сигналів інсуліну на рівні інсулінового рецептора. Треба сказати, що інсулінові рецептори мають дві складові: позаклітинні і внутрішньоклітинні. І коли інсулін з'єднується з позаклітинної частиною (-ланцюга), відбувається активація внутрішньоклітинної частини, відбувається фосфорилювання тирозинкінази. Внутрішній механізм інсулінового рецептора - це тірозінкіназний механізм. Фосфорилювання і головна, необхідна частина засвоєння глюкози полягає в активації інозітолтріфосфат. Саме даний компонент відповідає за активацію GLUT4. Даний транспортер вбудовується в мембрану і забезпечує надходження глюкози всередину клітини. В результаті надходження вільних жирних кислот порушується функція фосфорилювання, порушується функція субстрату інсулінового рецептора. Відбувається надмірно активне фосфорилювання, і субстрати інсулінового рецептора не активується інозітолфосфаткіназу (фосфатидилинозитол-3-киназу PI3K). Тим самим не активується і не вбудовується в мембрану переносник GLUT4. І відбувається така парадоксальна ситуація: клітина купається в морі глюкози, інсулін атакує інсуліновий рецептор. У той же час даний сигнал блокується на рівні клітини і не відбувається необхідних процесів. Не відбувається транспорту глюкози, навпаки, периферичні тканини м'язи не отримують необхідну кількість глюкози. Вони сигналізують організму про те, що відчувають дефіцит, при цьому виникає синтез глюкози і йде подальше розщеплення жирової тканини. Інсулінорезистентність прискорює синтез жирних кислот і тригліцеридів de novo в печінці: прискорюється ліполіз в жировій тканині, відбувається стимуляція глюконеогенезу, придушення гліколізу і синтез глікогену. Що стосується клінічних ознак неалкогольний жирової хвороби печінки, на жаль, у нас немає яких-небудь патогномонічних симптомів. У нас немає таких ознак, які з упевненістю дозволили б нам сказати, що цей пацієнт дійсно страждає і дійсно потребує лікування. Переважна більшість наших пацієнтів - жінки. Вони відчувають різні прояви астенічного синдрому: слабкість, зниження працездатності. Це може бути також відчуття неспецифічного почуття дискомфорту, відчуття тяжкості в правому підребер'ї, різні диспепсичні скарги. У переважної більшості може бути зафіксовано збільшення печінки. У невеликої кількості всіх пацієнтів збільшена селезінка на стадії цирозу печінки. Трансаминаза підвищена тільки у хворих з неалкогольний стеатогепатит, причому це підвищення вельми помірне, як правило, не більше ніж у 4 рази від верхньої межі норми. Характерно переважання підвищення рівня аланиновой трансамінази над рівнем аспарагінової трансамінази. Маркери холестазу, такі як лужна фосфатаза, гамма-глютамілтранспептидази підвищені не більше ніж у 2 рази від верхнього ліміту норми у 30-60% за даними різних досліджень. Підвищення рівня білірубіну спостерігається у невеликої кількості хворих, і ніколи не буває яскравою вираженої жовтяниці. Зате у цих пацієнтів спостерігаються різні прояви дисліпідемії, як правило, підвищений рівень тригліцеридів. Що стосується діагностичних стандартів стеатоза, то ми, звичайно, орієнтуємося на ультразвукове дослідження. Цей метод широко поширений, недорогий, доступний, неінвазівен і володіє високою чутливістю і стовідсоткової специфічністю. Слід звернути увагу, що важливою умовою для діагностичної точності є вміст жиру в печінці, що перевищує 30%. Доктор ультразвукової діагностики бачить у хворого зі стеатозом наступні ознаки захворювання: дифузну неоднорідність печінки, так звану яскраву печінку, що відображає її підвищену ехогенність, нечіткість судинного малюнка і дистальное загасання луна-сигналу. Комп'ютерну томографію, звичайно, ми виконуємо рідше. Це ситуація, коли потрібно виключити інші нозологічні одиниці. Тут ми можемо зафіксувати зниження рентгеноплотності печінки, нижчу її щільність у порівнянні з селезінкою, що добре видно на цьому зрізі. Селезінка у вигляді підкови більш яскрава. І більш висока щільність внутрішньопечінкових судин ворітної і нижньої порожнистої вени в порівнянні з печінковою тканиною. Що стосується біопсії печінки, то в ряді випадків нам доводиться виконувати це дослідження, а також у тих випадках, коли ми проводимо складні діагностичні пошуки. Треба сказати, що установка діагнозу неалкогольний жирової хвороби печінки (неалкогольний стеатогепатит) - це, як правило, діагноз-виняток. Ми повинні виключити інші серйозні печінкові захворювання. Так от, у тих випадках, коли ми проводимо біопсію печінки, ми бачимо випадок стеатоза - дифузну крупнокрапельне жирову дистрофію: світлі гранули жиру, хаотично розкидані. Але якщо морфолог не знає історію захворювання нашого пацієнта, то, розглядаючи даний препарат, він не може бути абсолютно впевнений, що це неалкогольна жирова хвороба печінки. Точно так же морфологічний препарат може виглядати і при алкогольної хвороби печінки. Тому тут дуже важливий анамнез, а також біохімічні ознаки і стигми алкогольної хвороби печінки, які доктор виявляє при огляді пацієнта. Також при проведенні біопсії неалкогольний стеатогепатит може бути виражений не тільки гранулами жиру, але і проявом запальної реакції. Некро-запальні зміни виявляються у значно меншого числа хворих з неалкогольною жировою хворобою печінки. Ми завжди повинні проводити диференційну діагностику неалкогольний жирової хвороби печінки, якщо в наше поле зору вперше потрапляє пацієнт без якихось явно виражених клінічних симптомів, які вказують на захворювання печінки. У той же час має місце підвищення маркерів цитолізу. Ми повинні виключити алкогольну хворобу печінки - це аналіз анамнезу пацієнта. У ряді випадків це досить складне завдання, і доводиться вдаватися до допомоги родичів, для того щоб дійсно з'ясувати справжні обставини кількості кратності вживання алкоголю. Це наявність стигм систематичного надмірного вживання алкоголю. Простіше йде справа з виключенням вірусами гепатиту B і C - це широко доступні скринінгові маркери, визначення Hbs антигену і антитіла до вірусу гепатиту C. Ми також повинні виключити аутоімунні ураження печінки, такі як аутоімунний гепатит і первинний біліарний цироз. І тут на перший план, звичайно, виходять дослідження специфічних антитіл, таких як антинуклеарні антитіла, антитіла до гладкої мускулатури, антимітохондріальні антитіла. Безумовно, важливо дослідження спектру імуноглобулінів, виключити гемохроматоз. І тут нам на допомогу приходить дослідження сироваткового заліза, відсоток насичення трансферину залізом. Якщо є можливість, звичайно, потрібно визначити рівень феритину в сироватці крові. Якщо в поле зору потрапляє молодий пацієнт, звичайно, виключається хвороба Вільсона - Коновалова. І тут проводиться дослідження метаболізму міді, рівень церулоплазміну. Офтальмолог повинен подивитися кільце Кайзера - Флейшера за допомогою щілинної лампи. Чи є у нас якісь фактори, які дозволяють співвіднести ризик швидкого прогресування стеатозу з розвитком фіброзу і цирозу печінки? Ми можемо спиратися на такі показники: якщо у нашого пацієнта є ожиріння, якщо він похилого віку, якщо має місце цукровий діабет і співвідношення активності аспарагінової трансамінази до аланиновой більше 1. У такому випадку ми можемо говорити, що у цього пацієнта ризик більш швидкого розвитку фіброзу і цирозу печінки вище. Сказати ж однозначно, що при наявності всіх цих складових дійсно у нашого хворого розвинеться цироз печінки - ми, звичайно, на себе таку сміливість не будемо володіти. Проте ми повинні враховувати ці фактори, для того щоб більш пильно обстежити дану категорію пацієнтів. Як же слід лікувати хворого, у якого виявляється неалкогольний стеатогепатит? Існують такі підходи: зниження маси тіла, компенсація цукрового діабету, безумовний контроль гіперліпідемії, вплив на патогенетичні механізми розвитку хвороби, зменшення оксидативний стрес і ендотоксин-опосередкованого звільнення цитокінів. Що стосується зниження ваги, то тут велике значення надається зміні способу життя: з одного боку - гіпокалорійная дієта, а з іншого боку - фізичне навантаження. Дотримання цих двох рекомендацій дозволяє зменшити вираженість стеатозу печінки. Слід звернути увагу на те, що згідно з американськими рекомендаціями з діагностики лікування неалкогольний жирової хвороби печінки, які були опубліковані влітку 2012 року, у цього положення був найвищий рівень доказовості - 1А, де «1» означає сильну доказовість, і «А» означає, що дана рекомендація навряд чи буде змінена з урахуванням накопичення якихось нових відомостей і отримання нових даних в результаті проведення нових досліджень. Для того щоб вираженість стеатозу була зменшена, необхідно знизити вагу на 3-5%, а для того щоб зменшити вираженість і некро-запальних змін, необхідно більш виражене зниження ваги - на 10%. Рівень доказовості даного положення є рівнем 1В. Треба сказати, що зниження ваги не повинно бути дуже швидким і дуже вираженим. Рекомендується поступове зниження ваги - десь на 500, максимум 1000 грамів на тиждень. Що стосується медикаментозної терапії неалкогольний жирової хвороби печінки, то тут ми можемо виділити два підходи. З одного боку, наша мета - зменшити ступінь ушкодження печінки, з іншого боку - підвищити чутливість тканин до інсуліну. Ми можемо сказати, що у нас існує досить великий арсенал лікарських засобів. Добре відомі і давно з успіхом застосовуються нашими докторами есенціальні фосфоліпіди показали свою ефективність в терапії неалкогольний жирової хвороби печінки щодо зниження рівня аланиновой і аспарагінової трансамінази, а також рівня гамма-глютамілтранспептидази і лужної фосфатази. Важливо, що есенціальні фосфоліпіди можуть коригувати і підвищений рівень ліпідів, знижувати рівень холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності. Важливим ефектом есенціальних фосфоліпідів є їх мембранопротектівний ефект. Добре відомо, що фосфатидилхолін - це основний компонент мембрани, зокрема, мембрани гепатоцита.